水是藥物生產(chǎn)中用量最大，使用最廣的一種原料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備，而且生產(chǎn)過程中的用水量很大，其中工藝用水量占相當(dāng)比例。水在藥品生產(chǎn)中是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，尤其是輸液生產(chǎn)中工藝用水顯得更為重要。對于一家申報GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，其生產(chǎn)廠房所能達(dá)到的潔凈級別及制藥用水所能達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)，是制藥企業(yè)在GMP認(rèn)證中將要重點檢查的兩個主要項目。

 

一、制藥用水分類及水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

1、制藥用水分類

制藥用水通常可分為：飲用水、純化水、注射用水。按《中華人民共和國藥典（2000年版）》（以下簡稱2000中國藥典）所收載的制藥用水中又另列“殺菌注射用水”一項。

它們的含義是：

1.1飲用水（Potable－Water）：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水，又稱原水。按2000中國藥典規(guī)定；飲用水不能直接用作制劑和制備或試驗用水。

1.2純化水（Purifide Water）：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水，不含任何附加劑。采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水，一般又稱去離子水。采用特殊設(shè)計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水，一般又稱蒸餾水。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

1.3注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)等。經(jīng)蒸餾后的水需再經(jīng)徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾膜的孔徑應(yīng)為≤0.45μm。

注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

1.4 滅菌注射用水（Sterile Water for Injec-tion）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

2、制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

2.1飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749－85）。需定期檢測飲用水水質(zhì)，在當(dāng)前原水水質(zhì)遭受有機(jī)物等污染日益加劇的情況下，應(yīng)針對不同的污染物，采取有效措施，不使因飲用水水質(zhì)波動而影響藥品質(zhì)量。

2.2 純 水 應(yīng) 符 合 2000中 國 藥 典 所 收 載 的 純 化水 標(biāo) 準(zhǔn)。2000中國藥典對純化水在酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項均提出了具體的檢驗方法及要求。在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應(yīng)≥0.5MΩNaN/25℃，對于注射劑、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應(yīng)≥1.0MΩNaN/25℃。由于生產(chǎn)純化水的過程中存在水質(zhì)被污染的可能性，所以對各種生產(chǎn)裝置特別要注意是否有微生物污染，對其各個部位及其流出的水應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測，尤其是當(dāng)這些位停用幾小時后再使用時。為防止微生物的滋生和污染。應(yīng)定期清洗設(shè)備管道、更換膜組件或再生離子交換樹脂。

2.3注射用水；應(yīng)符合2000中國藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。2000中國藥典對注射用水的水質(zhì)除對氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸協(xié)、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)2014全國一級建造師資格考試備考資料真題集錦物、重金屬各項依照純化水項下的方法檢查，并應(yīng)符合規(guī)定外，在氨的測試中所采用的氯化銨溶液（為對照液）的用量作了變動，由1.5ml減為1.0ml，并對水中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量提出了檢測方法及要求，要求每1ml注射用水中含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計條件下生產(chǎn)、貯藏及分類。注射用水制備裝置應(yīng)定期清洗，消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。注射用水水質(zhì)應(yīng)逐批檢測，保證符合2000中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。

二、GMP對制藥用水制備裝置的要求1998年修訂后的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，在第三十一條至第三十七條中對制藥設(shè)備提出了具體要求，這些要求也同樣適合于制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿。在設(shè)計與制造中，制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿應(yīng)優(yōu)先考慮如何防止

微生物的滋生和污染，至少應(yīng)達(dá)到如下的要求：

l、結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。

2、為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機(jī)構(gòu)的設(shè)計盡量采用標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系統(tǒng)化

零部件。

3、設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鋁等

表面處理，以耐腐蝕．防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。

4．制備純化水設(shè)備應(yīng)采用俄聯(lián)不銹鋼成其他經(jīng)驗證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗證。

5、注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低發(fā)不銹鋼（例如316L，不銹鋼）或其他經(jīng)驗證不對本質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。制備注射用水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗證。

6、制藥用水的儲存：

6.1 純化水儲存周期不宜大于24／小時，其儲罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗證無毒．耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。儲罐通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管口和焊縫不形成死角或沙眼，不宜采用可能滯水污染的波位計和溫度計。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。

6.2 注射用水儲存周期不宜大于12小時，否則應(yīng)在80℃以上保溫保存或65℃以上保溫循環(huán)。其儲罐應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證合格的材料制作。儲罐宜采用保溫夾套，保證注射用水在80℃以上存放。儲罐苦不采用氮氣保護(hù)，那么保護(hù)其通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐宜采用球形或圓柱形，內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管和焊縫不應(yīng)有死角和沙眼。應(yīng)采用不會形成滯水污染的顯示該面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對注射用水儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗，滅菌效果驗證。

6.3 滅菌注射用水對儲罐的要求與注射用水的儲罐要求基本相同，但用于滅菌注射用水的儲罐宜采用氯氣保護(hù)。

7、制藥用水的輸送

7.1純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣成氨氣壓送的純化水和注射用水的場合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。

7.2純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應(yīng)標(biāo)明流向。

7.3 注射用水應(yīng)采用循環(huán)管路輸送。管路應(yīng)保溫，注射用水在循環(huán)中應(yīng)控制溫度，不應(yīng)低于65℃。管路設(shè)計應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角，從供水主干線的中心為起點，不宜具有長于6倍直徑的死終端。管路應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼管。閥門宜采用死無死角的衛(wèi)生級閥門，輸攝送注射用水管路應(yīng)標(biāo)明流向。

7.4輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。

8、壓力客器的設(shè)計，須由有許可證的單位及合格人員承擔(dān)，須按中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《鋼制壓力容器》（GB150-80）及“壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程”的有關(guān)規(guī)定辦理。

三、典型的純水化制備系統(tǒng)（供參考）

對于制藥行業(yè)，由于原水水質(zhì)的不同，前處理工藝將會有所不同，有如下三種典型的純化水制備系統(tǒng)的工藝可供選擇：

典型工藝流程（－）：

本工藝采用電除鹽（EDI）新技術(shù)，可連續(xù)運行，天化學(xué)污染，節(jié)省了傳統(tǒng)離子交換工藝中的反沖、再生和清洗用水，水的利用率高，其占地面積僅為傳統(tǒng)溫床工藝的10-15％左右，運行成本約為傳統(tǒng)溫床工藝的65%左右，啟動與操作簡單，只需調(diào)整電除鹽（EDI）的電流強(qiáng)度，即可方便地制出電阻率在0.5-10MΩNaN/25℃間任一給定值的高純水，即產(chǎn)品水的電阻率可以任意調(diào)整。這一工藝流程是目前國內(nèi)最新的高純水制取工藝，無疑是新建藥廠應(yīng)優(yōu)先選用的工藝流程。

典型工藝流程（二）：

本工藝適合于老制藥企業(yè)的技術(shù)改造，用反滲透設(shè)備替代了脫鹽率低，水利用率低，不能脫除有機(jī)物質(zhì)的電滲析工序。可將老廠原有制水工藝流程中的混床系統(tǒng)保留，以作為反滲透產(chǎn)品水的精脫鹽環(huán)節(jié)。此工藝充分發(fā)揮了反滲透設(shè)備高脫鹽、高去除有機(jī)物質(zhì)的優(yōu)點，由于反滲透工藝的脫鹽率≥98％，這將極大地延長了后道混床工序的再生周期。隨著國內(nèi)組裝反滲透設(shè)備的推廣，反滲透工藝得到了越來越多的制藥企業(yè)的認(rèn)可和廣泛使用。

典型工藝流程（三）

本工藝適用于處理水質(zhì)較好的原水，產(chǎn)品水溶解性總固體及總硬度均較低，電阻率接近0.5mΩNaN/25℃。采用二級反滲透可使設(shè)備的自動化程序更高。

綜上所述，對于制藥用水而言，如何使水質(zhì)符合’2000中國藥典的要求；如何在儲存、輸送及使用中使水質(zhì)不變差，這無疑是制藥用水中必須關(guān)注的兩個重點。結(jié)合前文所提的三個典型制水工藝，在遵循GMP規(guī)章要求的前提下，本著經(jīng)濟(jì)適用的原則，在制藥行業(yè)整個制水工藝中，以深度脫鹽工序為界，在深度脫鹽工序[如電除鹽（EDI、混床、二級反滲透]的出水管（含出水管）以后與制藥用水直接接觸的管道、儲罐、增壓泵、紫外殺菌器、0.45μ微孔過濾器等部件應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹（如316L）或能耐高溫消毒，并經(jīng)驗證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。在深度脫鹽工序[含電除鹽（EDI）、混床、二級反滲透]之前的管道、紫外

殺菌器、增壓泵、石英砂過濾器、活性炭過濾器、5μ微孔過濾器、高壓泵、膜殼、儲罐均可采用304不銹鋼、聚乙烯工程塑料、ABS工程塑料、UPVC工程塑料、玻璃鋼等。這些產(chǎn)品應(yīng)為獲有“涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品衛(wèi)生許可批件”的產(chǎn)品并應(yīng)通過省級以上衛(wèi)生部門的驗證。

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